close-up-1853400_1920.jpg
Crizotinib: התפתחות והתקדמות בטיפול בסרטן ריאות

BY MARCIO ALVAREZ-SILVA

ההתקדמות של טיפולים חדשים במאבק בסרטן בדרך כלל איטית מהצפוי על ידי החברה, מכיוון שהיא דורשת השקעות ארוכות טווח במחקר בסיסי בכדי להכניס תרופות ממוקדות נגד המחלה לטיפול. תהליך זה דורש מחקרים מדעיים נרחבים וניסויים קליניים הנמשכים שנים לביסוס טיפולים בטוחים ויעילים יותר.

פיתוח של טיפול חדש, כנוהל או כתרופה חדשה, לוקח שנים רבות לפני שהוא בטוח מבחינה קלינית גם לחולים. עלינו לקחת בחשבון כי מטופל עשוי להיפגע באופן משמעותי על ידי המחלה, ולכן כל תרופה הניתנת חייבת להיבדק ביסודיות כיעילה ככל האפשר תוך צמצום ככל האפשר של תופעות לוואי.

Crizotinib_300.png

העיכוב הממושך בפיתוח תרופות סרטן יעילות יותר יכול להטריד את החולים הסובלים מדחיפות בטיפול שלהם. עם זאת, בשנים האחרונות פותחו כמה תרופות ספציפיות למוטציות הגורמות להתקדמות הגידול, מה שהופך את הטיפול בחולים לממוקד יותר וממזער את תופעות הלוואי.


דוגמה לכך היא התפתחות של תרופה הממוקדת כנגד מוטציות ספציפיות בתאים ניאו-פלסטיים הייתה התפתחות הטיפול עם crizotinib, המעכב של לימפומה קינאזה אנפלסטית (ALK).

Crizotinib 2D Structure

Source: PubChem

ה- ALK התגלה בשנת 1994 כמיזוג בטרנסלוקציה כרומוזומלית של t (2; 5) בלימפומה גדולה של תאים אנפלסטיים גדולים (ALCL), המופיעה ברוב לימפומות תאים אנפלסטיים שאינם הודג'קין, ושם ALK נקראה [1]. מחקר זה הדגים את המיזוג של הגן nucleophosmin nucleolar (NPM), על כרומוזום 5q35, עם גן ALK של טירוזין קינאז, על כרומוזום 2p23. ה- ALK מקודד לקולטן טירוזין קינאז, והביטוי שלו בבני אדם מוגבל למערכת העצבים, האשכים, המעי הדק והפריקטים המפוזרים. רמת הביטוי שלו גבוהה באופן יוצא דופן בשלב הילודים, ומשמעותה תפקיד חיוני בהתפתחות [2].


חלבוני ההיתוך עם ALK, שתחום הקינאז של ALK מתמזגים לחלק האמינו-סופני של כמה חלבונים, תוארו בסוגי סרטן רבים: לימפומה של תאים גדולים אנפלסטיים, גידול במי-פיברובלסטיות דלקתיות, לימפומה גדולה של תאי B, לא קטנה סרטן ריאות תאי (NSCLC), קרצינומה מדולרית כלייתית, קרצינומה של תאים כלייתיים, סרטן שד, קרצינומה במעי הגס, קרצינומה בשחלות סרואיות, וסרטן תאי קשקש. גילו גם מוטציות ב- ALK המתוארות ב- NSCLC, גידול במי-פיברובלסטיות דלקתיות, סרטן בלוטת התריס אנפלסטית ובנוירובלסטומה [3, 4].
סרטן הריאות הוא הממאירות המאובחנת ביותר והגורם המוביל למוות מסרטן אצל גברים ברחבי העולם. בארצות הברית יותר חולים מתים מסרטן ריאות מדי שנה מאשר סרטן ערמונית, שד ומעי הגס המשולבים [5]. סרטן הריאות היווה 11.6%, או 2,093,876 מכל מקרי הסרטן בעולם בשני המינים, וגרם ל -18.4%, או 1,761,007 מכל מקרי המוות הקשורים למחלות בשנת 2018 [6]. לכן פיתוח אסטרטגיות טיפוליות חדשות להתמודדות עם המחלה הוא קריטי.


ניתן לסווג סרטן ריאה היסטולוגית לשתי קבוצות עיקריות: סרטן ריאות שאינו תאים קטנים (NSCLC) וסרטן ריאות תאים קטנים (SCLC), המייצגים 85% ו -15% ממקרי סרטן הריאות, בהתאמה. NSCLC מחולק עוד יותר לשלושה קבוצות משנה שונות: קרצינומה של תאים קשקשיים, אדנוקרצינומה וקרצינומה של תאים גדולים [7]. בדרך כלל מאובחנים חולים ב- NSCLC עם המחלה בשלבים מתקדמים, וזמן ההישרדות הממוצע לאחר האבחנה הוא בדרך כלל פחות משנה [8], קשור לשיעור ההישרדות של 22% בלבד בטיפול כימותרפי קונבנציונאלי.


מספר שינויים גנומיים ממלאים תפקיד חיוני בהתקדמות הגידול של NSCLC: קולטן גורם גדילה אפידרמלית (EGFR), KRAS, BRAF ו- MET, ALK ו- ROS1 [9]. מרבית החולים עם NSCLC עם ביטוי ALK הם בדרך כלל צעירים יותר, ולתאים יש היסטולוגיה של אדנוקרצינומה, ובכך מציגה מצב קליני קשה, מכיוון שהמחלה מאובחנת לעיתים קרובות בשלבים מתקדמים, מה שמקשה על גישה טיפולית מעשית.


Crizotinib הוא מעכב קולטן טירוזין קינאז לשימוש פומי שפותח בשנת 2007 על ידי פייזר, מעבדות לה ג'ולה. Crizotinib פותח בתחילה כמעכב סלקטיבי המכוון לגורם הצמיחה של מעבר מזנכימאלי-אפיתל (c-MET) [10]. עם זאת, הוא פעיל באופן נרחב במספר מטרות טיפוליות, כולל ALK, קבלת גורמי הפטוציטים (HGFR, c-Met), Recepteur d'Origine Nantais (RON) ו- ROS1 [11, 12].


Crizotinib אושר על ידי מנהל המזון והתרופות (FDA) לטיפול קו ראשון במחלה מתקדמת של NSCLC החיובית למוטציה ALK בשנת 2013 ואושר על ידי סוכנות התרופות האירופית (EMA) לאותה התייחסות בנובמבר 2015. מאז התגלה, קריזוטיניב נכנס למחקרים הקליניים בשלב I שדיווחו על 72% מההישרדות ללא התקדמות הגידול, עם תגובה כוללת של 57% ב- NSCLC חיובי ל- ALK [13]. התוצאות המעודדות אפשרו במהרה להרחיב את השימוש בקריזוטיניב כתרופה טיפולית ספציפית לחולים עם NSCLC. ה- FDA אישר תחילה את השימוש בתרופה לחולי NSCLC עם מוטציות ALK; האישור החדש כלל גם חולים עם מוטציות גנים ROS1, שנמצאו גם ב- NSCLC. ניסויים קליניים הראו כי בקרב חולים עם מוטציות גנים ROS1 6% היו עם תגובה מלאה, 66% קיבלו תגובה חלקית ו -18% חלו במחלה יציבה כתגובה הטובה ביותר שלהם. שיעור התגובה העולמי היה 72%, זוהי תוצאה חיובית מאוד [14].

Crizotinib נסבל היטב ומביא לשיפורים משמעותיים ביעילות ובאיכות החיים בקרב חולים שלא טופלו או שטופלו בעבר בכימותרפיה מקובלת. גילוי הסידור מחדש של הגן ALK ו- ROS1 בהתקדמות ה- NSCLC והתפתחות הקריזוטיניב כתרופה ממוקדת, הפכו באופן אדיר את נוף הטיפול המתקדם ב- NSCLC וסלל את הדרך לפיתוח אסטרטגיות טיפוליות חדשות.


התפתחות קריזוטיניב הייתה התקדמות משמעותית בטיפולים הספציפיים לסרטן מהדור הראשון. עם התקדמות המחקר נבדקות מולקולות חדשות המעכבות ALK ומינזות טירוזין אחרים, מה שמגדיל את האפשרויות הטיפוליות לטיפול ב- NSCLC וסרטן אחר. Ceritinib היה מעכב הדור השני של טירוזין קינאז שפותח לטיפול ב- NSCLC חיובי ALK. בהשוואה לקריזוטיניב, סרטיניב חזק פי 20 במעכבי ALK [15]. Alectinib הוא מעכב סלקטיבי נוסף של ALK עבור חולים המציגים עמידות לטיפול באמצעות crizotinib. אלקטיניב השיגה את אישור ה- FDA המואץ בדצמבר 2015. התפתחות מעכבים המופנים לטירוזין קינאזים מקריזוטיניב נבדקים במספר גידולים כמו גידול במי-פיברובלסטית דלקתית [17], גרורות מוחיות [18, 19], קרצינומה של תאים כלייתיים [20], גדולים לימפומה אנאפלסטית של התא [21], וגידול נוירופיתל [22]. בהדרגה, פיתוח מעכבים חדשים יגדיל את האפשרות שלנו לעבור טיפול ממוקד נגד סרטן.


שנות המחקר הארוכות עם גילוי המוטציות ב- ALK הניבו התקדמות משמעותית בטיפול בסרטן ריאות מתקדם. עם זאת, מוטציות גנים אלה קיימות במחלות רבות אחרות. למרבה המזל התקדמנו בהתפתחות מעכבי טירוזין קינאזים עם פעילות אנטי-גרורית, במיוחד בטיפול בסרטן ריאות. המחקר והיישום של מעכבי טירוזין קינאזים מורחבים בטיפול בממאירים אחרים, עם ספציפיות רבה יותר נגד המחלה ועם פחות תופעות לוואי מאשר כימותרפיה קונבנציונאלית, ומשפרים את התאוששותם ואיכות חייהם של החולים.

nci-vol-12071-150.png

השקעות במחקר בסיסי הן בעלות רלוונטיות גבוהה להבנת וחשיפת המורכבות של סרטן. מתוך הבנה מעמיקה של הביולוגיה בסרטן ניתן יהיה לפתח גישות חדשות למניעה וטיפול במחלה.


אינפוגרפיק זה מסייע להבין את התפתחות הטיפול לטיפול בסרטן ריאות. מהידע הבסיסי אודות ה- ALK ניתן היה להתקדם בפיתוח קריזוטיניב לטיפול ב- NSCLC. התקדמות במאבק בסרטן מצריכה השקעה ארוכת טווח ומחקר מדעי בסיסי בכדי להשיג מציאות טיפולית מוצקה.

Source: National Cancer Institute (NCI)

References:

1. SW Morris, et al., Fusion of a kinase gene, ALK, to a nucleolar protein gene, NPM, in non-Hodgkin's lymphoma. Science, 1994. 263(5151): p. 1281-1284.

2. Toshinori Iwahara, et al., Molecular characterization of ALK, a receptor tyrosine kinase expressed specifically in the nervous system. Oncogene, 1997. 14(4): p. 439-449.

3. Bengt Hallberg and Ruth H. Palmer, Mechanistic insight into ALK receptor tyrosine kinase in human cancer biology. Nature Reviews Cancer, 2013. 13: p. 685.

4. Jessica J. Lin, Gregory J. Riely, and Alice T. Shaw, Targeting ALK: Precision Medicine Takes on Drug Resistance. Cancer Discovery, 2017. 7(2): p. 137-155.

5. Charles S. Dela Cruz, Lynn T. Tanoue, and Richard A. Matthay, Lung Cancer: Epidemiology, Etiology, and Prevention. Clinics in Chest Medicine, 2011. 32(4): p. 605-644.

6. Freddie Bray, et al., Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2018. 68(6): p. 394-424.

7. Brandon Golding, et al., The function and therapeutic targeting of anaplastic lymphoma kinase (ALK) in non-small cell lung cancer (NSCLC). Molecular Cancer, 2018. 17(1): p. 52.

8. Manabu Soda, et al., Identification of the transforming EML4–ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature, 2007. 448: p. 561.

9. Anne S. Tsao, et al., Scientific Advances in Lung Cancer 2015. Journal of Thoracic Oncology, 2016. 11(5): p. 613-638.

10. Helen Y. Zou, et al., An Orally Available Small-Molecule Inhibitor of c-Met, PF-2341066, Exhibits Cytoreductive Antitumor Efficacy through Antiproliferative and Antiangiogenic Mechanisms. Cancer Research, 2007. 67(9): p. 4408-4417.

11. Arvind Sahu, et al., Crizotinib: A comprehensive review. South Asian Journal of Cancer, 2013. 2(2): p. 91-97.

12. Hiroyuki Yasuda, et al., Preclinical Rationale for Use of the Clinically Available Multitargeted Tyrosine Kinase Inhibitor Crizotinib in ROS1-Translocated Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology, 2012. 7(7): p. 1086-1090.

13. Eunice L. Kwak, et al., Anaplastic Lymphoma Kinase Inhibition in Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine, 2010. 363(18): p. 1693-1703.

14. Alice T. Shaw, et al., Crizotinib in ROS1-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine, 2014. 371(21): p. 1963-1971.

15. Luc Friboulet, et al., The ALK Inhibitor Ceritinib Overcomes Crizotinib Resistance in Non–Small Cell Lung Cancer. Cancer Discovery, 2014. 4(6): p. 662-673.

16. Kazutomo Kinoshita, et al., Design and synthesis of a highly selective, orally active and potent anaplastic lymphoma kinase inhibitor (CH5424802). Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2012. 20(3): p. 1271-1280.

17. Kazunori Honda, et al., Durable response to the ALK inhibitor alectinib in inflammatory myofibroblastic tumor of the head and neck with a novel SQSTM1–ALK fusion: a case report. Investigational New Drugs, 2019. 37(4): p. 791-795.

18. Zhiguo Zhang, et al., Anaplastic lymphoma kinase inhibitors in non-small cell lung cancer patients with brain metastases: a meta-analysis. Journal of Thoracic Disease, 2019. 11(4): p. 1397-1409.

19. Federica Franchino, Roberta Rudà, and Riccardo Soffietti, Mechanisms and Therapy for Cancer Metastasis to the Brain. Frontiers in Oncology, 2018. 8(161).

20. Sumanta K. Pal, et al., Responses to Alectinib in ALK-rearranged Papillary Renal Cell Carcinoma. European Urology, 2018. 74(1): p. 124-128.

21. Nina Prokoph, et al., Treatment Options for Paediatric Anaplastic Large Cell Lymphoma (ALCL): Current Standard and beyond. Cancers, 2018. 10(4): p. 99.

22. Alexandra Russo, et al., Ceritinib-Induced Regression of an Insulin-Like Growth Factor-Driven Neuroepithelial Brain Tumor. International Journal of Molecular Sciences, 2019. 20(17): p. 4267.

This article was published in Understanding Cancer magazine, September 11, 2019.